Introduzione
La sindrome metabolica o da insulinoresistenza è presente in quasi la metà degli individui anziani ed è associata a dislipidemia, ipertensione, insulinoresistenza/intolleranza al glucosio/iperglicemia e adiposità viscerale. Dati recenti dimostrano che la prevalenza di tale situazione patologica sta aumentando insieme al BMI, specialmente fra i giovani
1-8.
Dal 1956 a oggi, l’associazione di entità metaboliche che possono presentarsi collegate all’obesità viscerale, nell’età adulta, sono state denominate in modo diverso. Vague
9 nel 1956 definì «sindrome dell’obesità androide» l’associazione di obesità addominale, diabete e gotta e dieci anni più tardi Avogaro e Crepaldi
10 utilizzarono il termine di «sindrome plurimetabolica (SP)» per descrivere un evento patologico caratterizzato da obesità, diabete, iperlipidemia e ipertensione. In seguito sono state utilizzate diverse definizioni per indicare l’aggregazione di più disordini metabolici nello stesso individuo (tabella1).
Tabella 1. Definizioni di sindrome metabolica. 
I termini utilizzati possono sembrare sinonimi ed equivalenti a una lettura superficiale che non prenda in considerazione il rischio cardiovascolare cumulativo: se vengono messi a confronto i criteri diagnostici proposti dai vari autori, ci si accorge, ad esempio, che l’obesità non compare sempre e l’iperuricemia quasi mai. È chiaro che tante diverse definizioni hanno creato confusione nei clinici e problemi negli studi epidemiologici che necessitano di riferimenti chiari, precisi, riproducibili e universalmente accettati.
Finalmente, nel 1998, la commissione consultiva del WHO,
11 ha inserito un paragrafo dedicato alla SM nel documento che ha presentato i nuovi criteri classificativi e diagnostici del diabete mellito e ha stabilito che per «sindrome metabolica» debba intendersi l’associazione di ridotta tolleranza al glucosio o diabete tipo 2 e insulinoresistenza con almeno altre due alterazioni tra ipertensione arteriosa, ipertrigliceridemia e/o ridotto colesterolo HDL, obesità centrale e microalbuminuria. Altre espressioni patologiche come l’iperuricemia o alterazioni della coagulazione non sono state ritenute necessarie per il riconoscimento del quadro clinico (tabella 2).
Tabella 2. Definizione di sindrome metabolica secondo l'OMS.
Il documento sottolinea che manifestazioni della SM possono essere presenti fino a 10 anni prima che i disordini glicemici vengano rilevati e che la SM con normale tolleranza glucidica identifica il soggetto come appartenente a un gruppo a elevatissimo rischio di sviluppare diabete in futuro. Anche su quest’ultima definizione è opportuno fare alcune osservazioni: la prima è che la diagnosi è semplice solamente quando è presente l’intolleranza al glucosio. Nei soggetti con normoglicemia a digiuno l’insulinoresistenza andrebbe documentata con il clamp che non può essere, certamente, metodica alla portata di tutti. Inoltre esiste il ragionevole dubbio di come definire quei pazienti diabetici, tipo 2, che presentano contemporaneamente obesità, ipertensione e dislipidemia e che rappresentano la maggioranza.
Il Gruppo di Studio Europeo dell’Insulinoresistenza (EGIR) ha criticato quanto proposto dagli esperti dell’OMS e ha indicato criteri alternativi e la definizione classica di «sindrome dell’insulinoresistenza»
12 allo scopo di evitare sovrapposizioni con il diabete e di semplificare le procedure diagnostiche. Nel 2001 i National Institutes of Health
13 per la prima volta hanno suggerito dei criteri diagnostici. È stato proposto che la presenza di tre o più dei seguenti disordini nello stesso paziente sia sufficiente per identificare la sindrome:
- circonferenza vita: = 102 cm nei maschi, = 88 cm nelle femmine;
- glicemia a digiuno: >110 mg/dl;
- ipertensione arteriosa: = 130/85 mm Hg;
- ipertrigliceridemia: = 150 mg/dl;
- ridotto colesterolo HDL: = 40 mg/dl nei maschi; = 50 mg/dl nelle femmine.
Nonostante l’apparente favore incontrato
14 nemmeno questa definizione è stata, da tutti, accettata; ad esempio, l’American College of Endocrinology
15 ribadisce l’importanza di utilizzare ancora il termine «sindrome da insulinoresistenza» che comprende le conseguenze dell’insulinoresistenza e dell’iperinsulinemia compensatoria e che mette in risalto il momento patogenetico che collega il cluster dei diversi disordini metabolici (figura 1). Questo modello classificativo (tabella 3) non comprende l’obesità considerata una causa e non una conseguenza del fenomeno.
Figura 1. Differenze tra sindrome da insulinoresistenza e diabete Tipo 2.
Tabella 3. Definizione di sindrome da insulinoresistenza.
Le difficoltà, incontrate fino ad oggi, nel trovare accordo su una definizione condivisa sono legate ai molteplici fenotipi clinici di presentazione della sindrome e a quadri clinici che possono cambiare nel tempo in relazione anche a fenomeni parafisiologici come l’invecchiamento e la menopausa. Nonostante ciò ci sembra opportuno ricordare due dati di fatto:
- i singoli componenti della sindrome correlano con l’aumentato rischio di cardiopatia ischemica;
- la circonferenza vita è il miglior predittore di sindrome metabolica16.
Per tali motivi pensiamo che sia importante utilizzare una definizione che tenga conto della circonferenza vita e della evoluzione di questo parametro nel follow-up diagnostico terapeutico insieme, possibilmente, a più fini criteri clinico-diagnostici. Non va poi dimenticato che le espressioni cliniche possono differire e che, nonostante le definizioni classiche non la contemplino, la gotta può essere considerata una parte importante di quella epidemia globalizzata che comprende l’obesità, il diabete e l’ipertensione e che l’acido urico può giocare un ruolo importante nella patogenesi dell’ipertensione
17 18.
Nell’aprile 2004 sono state pubblicate le raccomandazioni italiane per la prevenzione, la diagnosi e la terapia dell’eccesso di peso e delle patologie ad esso associate
19 che hanno recepito i criteri proposti dal National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel (NCEP ATP-III) per la diagnosi della SM. La pubblicazione che le racchiude riporta la dizione di «sindrome plurimetabolica» e che:
- l’obesità può essere considerata fattore di rischio maggiore tale da orientare l’intervento terapeutico;
- l’ipertrigliceridemia può essere considerata un fattore di rischio indipendente;
- l’iperomocistenemia non può essere ritenuta un ulteriore fattore di rischio di patologia cardiovascolare;
- l’omocisteinemia va eseguita solo in soggetti con malattia coronaria senza altri fattori di rischio;
- il dosaggio dell’insulinemia a digiuno non comporta vantaggi clinico-assistenziali.
Su questo ultimo punto si potrebbe aprire un dibattito infinito; nel documento dell’American College of Endocrinology
15 si afferma che vi è la necessità di standardizzare maggiormente il metodo per misurare l’insulinemia e che ad oggi l’insulinemia plasmatica va considerata «a research, not a clinical, tool». Con i metodi radioimmunologici meno recenti il confine tra normoinsulinemia e iperinsulinemia era posto a 15-20 mU/ml a digiuno ma con i metodi più recenti andrebbe abbassato a 10-12. La letteratura internazionale utilizza correntemente l’Homeostasis Model Assessment (HOMA) test e in alcuni lavori viene citata addirittura la proinsulina
20-22. In una patologia che tanto costa, non solo in termini economici, riteniamo sia necessario individuare un indice diretto che dia il peso dell’insulinoresistenza e consenta un adeguamento diagnostico terapeutico. L’HOMA-IR è fortemente correlato con la resistenza insulinica misurata mediante
clamp tanto in soggetti non diabetici quanto nei diabetici e può essere considerato strumento affidabile
23 24; vi è, a nostro giudizio, la necessità di conoscerlo e imparare a usarlo.
Il trattamento della sindrome metabolica
La prevalenza della sindrome metabolica può essere messa in relazione alle abitudini alimentari, all’attività fisica ed al consumo di cibi ad alto indice glicemico
25; un fenomeno di tale vastità non può, comunque, essere spiegato in base alle abitudini del singolo ma va interpretato come un’asincronia tra uno sviluppo tecnologico e ambientale, rapidissimo negli ultimi anni, e un necessario adattamento genetico che richiede tempi molto lunghi.
Andrebbero sempre distinti gli interventi programmabili su gruppi di popolazione rispetto a quanto si deve fare nei confronti del singolo soggetto. Confondere la patologia di un individuo con un fenomeno sociale impedisce un approccio razionale. Il precoce trattamento dell’obesità e delle alterazioni metaboliche associate quali, ad esempio, l’intolleranza agli idrati di carbonio (IGT) è in grado di ridurre i rischi successivi e, nel caso specifico, lo sviluppo del diabete di tipo 2 (DM2). In considerazione dell’entità del problema
26, proprio gli interventi sui soggetti a rischio di tipo 2 hanno dimostrato l’efficacia dell’approccio dietetico comportamentale (figura 2).
Il Diabetes Prevention Program Research Group
27 ha condotto un ampio studio clinico randomizzato negli Stati Uniti sugli adulti ad elevato rischio di sviluppare il diabete tipo 2. Lo studio è stato disegnato per rispondere alle seguenti domande primarie:
- L’intervento sullo stile di vita o il trattamento con metformina, agente ipoglicemizzante biguanidinico, prevengono o ritardano l’insorgenza del diabete?
- Questi due interventi hanno una diversa efficacia?
- La loro efficacia varia a seconda di età, sesso, razza o gruppo etnico?
Figura 2. Soggetti (in milioni) affetti da IGT o DM2.
I risultati hanno deposto a favore dell’ipotesi che il diabete di tipo 2 possa essere prevenuto o ritardato nelle persone ad alto rischio di malattia. L’incidenza è stata ridotta del 58 per cento con l’intervento sullo stile di vita e del 31 per cento con la metformina, rispetto al placebo. Questi effetti sono rimasti simili in uomini e donne e in tutti i gruppi razziali ed etnici. Per prevenire un caso di diabete durante un periodo di tre anni,
6 9 le persone dovrebbero modificare il proprio stile di vita mentre lo stesso risultato si raggiunge trattando con metformina 13,9 soggetti.
Nonostante questi e altri dati della letteratura, l’intervento dietetico comportamentale nei soggetti a rischio metabolico viene sottovalutato e trattato con superficialità; lo stesso atteggiamento culturale è riservato alla terapia farmacologia. L’obesità, l’IGT e la SM vengono considerate quasi non malattie e l’approccio farmacologico è, spesso, non utilizzato e ritenuto da molti al limite del nocivo. È frequente l’opinione che comunque per l’obesità non vi siano farmaci efficaci e lo stesso concetto viene esteso all’obesità complicata da un’alterazione metabolica. I dati dei questionari dell’Obesity Day, manifestazione nazionale di sensibilizzazione, lo dimostrano chiaramente. Nelle figure 3 e 4 sono riportati i risultati elaborati, relativi a oltre 4000 intervistati, che confermano tale tendenza.
Figura 3. Questionario Obesità Day 2002: risposte alla domanda sulla somministrazione dietetica.
Figura 4. Questionario Obesità Day 2002: risposte alla domanda sui prodotti dimagranti utilizzati.
Farmaci utilizzabili e terapie sperimentali
Prenderemo in esame, brevemente, alcuni interventi farmacologici che possono essere utilizzati nei pazienti affetti da SM e alcuni tentativi chirurgici di influenzare l’assetto metabolico. Siamo coscienti di non avere a disposizione il farmaco ideale ma, come più volte scritto, ci sembra opportuno sottolineare il fatto che estremizzare tale concetto e non utilizzare quanto disponibile è un atteggiamento che non può essere assolutamente condiviso in quanto nega l’evidenza scientifica. Purtroppo nel nostro paese troppo spesso mancano lavori di valutazione del rapporto costo-beneficio relativamente alla salute per determinare il peso degli interventi per il sistema sanitario e per la società. Gli interventi descritti nel DPPS sono associati a modesti aumenti dei costi e a notevoli benefici. Ritornando al trattamento, ci soffermeremo solo su alcune recenti segnalazioni di efficacia e sulle sostanze meno conosciute.
Acarbosio
L’acarbosio è un inibitore dell’alfa-glucosidasi che causa inibizione competitiva delle disaccaridasi, ritarda la scissione enzimatica dei polisaccaridi e degli oligosaccaridi nel tratto gastrointestinale superiore; questa attività consente di ridurre l’iperglicemia postprandiale ritardando l’assorbimento del glucosio. Non comporta alcun rischio di ipoglicemia, acidosi lattica o aumento del peso. Dal 1996 è stato approvato come farmaco antidiabetico orale in tutto il mondo; è controindicato nell’insufficienza renale (creatinina > 2), in caso di anomalie della funzione epatica, malattie infiammatorie intestinali, ulcere del colon e ostruzione intestinale parziale, gravidanza e infanzia
28.
È interessante notare che dopo somministrazione prolungata di acarbosio è possibile osservare una prolungata riduzione dell’insulinemia postprandiale superiore al 30 per cento rispetto ai gruppi di controllo
29. Per tale motivo viene compreso tra i farmaci antiperinsulinemici e può trovare indicazione nella SM. Nel luglio del 2003 è stato pubblicato un lavoro multicentrico, a doppio cieco, condotto su pazienti con IGT che ha dimostrato che il trattamento con acarbosio, al dosaggio di 100 mg tre volte al giorno, è in grado di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare e di ipertensione. Queste osservazioni sono compatibili con l’ipotesi che l’iperglicemia postprandiale sia un fattore di rischio indipendente per CVD e ipertensione e ci fornisce nuove motivazioni per lo screening e il trattamento dei soggetti con intolleranza agli idrati di carbonio
30.
Metformina
La metformina viene utilizzata nella pratica clinica da oltre 30 anni come farmaco antiperglicemizzante, ma possiede caratteristiche che la possono rendere utile nella SM. L’effetto della metformina è legato a un aumento significativo della sensibilità in vivo sia a livello periferico che a livello epatico e si realizza in assenza di una stimolazione della secrezione insulinica. La metformina è dunque un farmaco insulinosensibilizzante, in grado di svolgere un effetto positivo a livello postrecettoriale aumentando il reclutamento dei trasportatori del glucosio, di ridurre l’ossidazione degli acidi grassi liberi (FFA) e di sopprimere la produzione epatica di glucosio.
Recentemente è stata anche esaminata la relazione tra l’utilizzo di metformina e sulfaniluree e la mortalità nei soggetti neotrattati con questi farmaci su un campione di 12.272 soggetti (follow-up medio 5,1 anni) utilizzando i database dello Saskatchewan Health
31. In questa casistica la terapia con metformina, da sola, o in combinazione con sulfanilurea, era associata a ridotti tassi di mortalità cardiovascolare e/o per tutte le cause, rispetto alla sulfanilurea in monoterapia e l’associazione risultava assolutamente sicura. Questo studio va comunque letto criticamente, poiché gli studi su popolazione, se pur condotti in modo esemplare, non riescono a eliminare errori importanti. Le controindicazioni attuali per la metformina sono l’insufficienza renale, lo scompenso cardiaco congestizio trattato con farmaci e malattie epatiche e polmonari croniche. Questo significa che il farmaco viene somministrato a soggetti relativamente sani mentre il profilo più ampio di sicurezza delle sulfaniluree le rende spesso l’unica terapia orale disponibile nei pazienti moderatamente malati.
Indipendentemente da quanto sopra, ci sembra interessante ritornare sui dati precedentemente esposti per quanto riguarda il DPP
27. Il gruppo che ha condotto lo studio ha eseguito un’analisi costi-efficacia in modo da fornire ai decisori politici e amministrativi una valutazione quantitativa del valore degli interventi sullo stile di vita e con metformina. Le conclusioni sono che, in un arco di tempo di tre anni e nell’ottica di un sistema sia sanitario che sociale, entrambi gli interventi si sono dimostrati efficaci e con un valido rapporto costo-efficacia. Gli autori sottolineano che anche il trattamento con metformina può essere adottato nella routine clinica specialmente se effettuato con un farmaco generico in considerazione del costo ridotto sul mercato americano
32. Non riportiamo i dati numerici perché non aderenti alla realtà italiana, ma quanto considerato favorevole, a così breve tempo, dovrebbe presentare un rapporto costo-utilità ancora migliore se considerato nell’arco della vita.
I tiazolidinedioni
I tiazolidinedioni o glitazonici sono una nuova classe di farmaci efficaci nel migliorare l’azione insulinica a livello dei tessuti target e quindi possono essere definiti come insulinosensibilizzanti e utilizzati nella sindrome da insulinoresistenza.
Questa classe di farmaci è stata scoperta nel 1975 e la sostanza capostipite (ciglitazone) è stata sintetizzata nel 1980. Nel 1982 è stato sintetizzato il pioglitazone; altri composti appartenenti a questo gruppo sono il rosiglitazone e il troglitazone. Il troglitazone è stato sospeso dal commercio. Queste sostanze si legano con affinità variabile ai recettori PPAR-gamma e PPAR-alfa; pioglitazone e rosiglitazone mostrano pari attività sul PPARgamma che sappiamo essere fondamentale per la fisiopatologia dell’insulinoresistenza e del diabete. Vari polimorfismi di PPAR-gamma sono associati a un aumento o a una riduzione del grado di insulinoresistenza, a una migliore sensibilità insulinica, a un minore indice di massa corporea e a più elevati livelli plasmatici di HDL. Nell’Unione Europea l’impiego di pioglitazone e rosiglitazone è stato inizialmente autorizzato solo in associazione a metformina o alle sulfaniluree. In Italia, attualmente, si è avuta una modifica delle indicazioni autorizzate dal Ministero della Sanità ed è previsto anche un uso non in associazione. Nella tabella 4 vengono riportati gli effetti del pioglitazone, che sono per gran parte comuni anche al rosiglitazone, come riportati da Ulf Smith33. In modo molto schematico potremmo dire che i glitazonici o meglio gli agonisti dei PPAR-gamma sono in grado di:
- ridurre l’insulinoresistenza grazie agli effetti sul tessuto adiposo;
- influenzare direttamente la sensibilità all’insulina;
- aumentare indirettamente la sensibilità all’insulina nel muscolo dirottando l’uptake degli acidi grassi verso il tessuto adiposo;
- ridurre i livelli circolanti di trigliceridi e aumentare quelli di HDL colesterolo;
- se agiscono contemporaneamente sui PPAR-alfa, influenzare le lesioni aterosclerotiche.
Tabella 4. Effetti del pioglitazione su alcuni geni bersaglio.
I principali effetti indesiderati del trattamento sono l’edema periferico e l’incremento ponderale. L’edema è un effetto di classe, generalmente di lieve entità e il meccanismo non è ancora completamente chiaro. È verosimile ipotizzare una vasodilazione precapillare simile a quella che si associa ai calcioantagonisti o un effetto antinatriuretico
34. La lieve riduzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito secondaria a emodiluizione non raggiunge la significatività statistica rispetto al placebo.
In modo più approfondito va trattato l’aumento di peso che si verifica rapidamente durante i primi mesi e si stabilizza, negli studi americani, intorno al 5 per cento del peso basale. Negli studi europei, l’incremento ponderale è inferiore a dimostrazione di una maggiore aderenza ai consigli dietetici. In tutti gli studi l’aumento di peso non andava a discapito del controllo glicemico e del profilo lipidico e addirittura era correlato a un miglior controllo glicemico
35. È evidente che tale fenomeno è correlato alla capacità del farmaco di indurre differenziazione adiposa e un incremento della massa grassa a carico del tessuto adiposo sottocutaneo, con una riduzione, di converso, del grasso addominale
36. Questo spiega perché l’aumento di peso indotto dai glitazonici non comporta un aumento del rischio cardiovascolare.
Una domanda interessante è se i glitazonici sono utilizzabili solo in pazienti diabetici o hanno altre potenzialità. Uno studio
37 condotto su pazienti ipertesi, non diabetici (età media 53,7 anni; BMI medio 28,3 kg/m2) ha dimostrato che i pazienti ipertesi non diabetici, normolipidemici hanno un’alta prevalenza di LDL dense simili a quelle dei diabetici. Il pioglitazone diminuisce sostanzialmente le LDL dense in questo tipo di pazienti indipendentemente dai trigliceridi a digiuno e dal colesterolo HDL; nei pazienti con valori di trigliceridi <150 mg/dlvi era un aumento del diametro delle LDL. Queste osservazioni possono avere implicazioni pratiche importanti poiché i soggetti con LDL piccole e dense hanno un rischio due volte maggiore di sviluppare DM2. e supportano la tesi che il pioglitazone possa essere in grado di attivare anche i PPAR-alfa al pari dei fibrati. Le LDL dense evidenziano una captazione ridotta da parte del recettore LDL, sono più suscettibili al processo di ossidazione e mostrano un legame maggiore ai proteoglicani della parete vascolare. Considerando che queste particelle potrebbero predisporre allo sviluppo di diabete tipo 2 e causare una disfunzione endoteliale indipendentemente dai trigliceridi e dall’HDL
38 non è difficile immaginare l’utilizzo del pioglitazone nella SM al fine di ridurre il rischio cardiovascolare, migliorare l’assetto glicometabolico e ridurre l’incidenza del diabete.
Orlistat
Orlistat appartiene a una nuova classe di farmaci per l’obesità, in quanto agisce non direttamente sull’appetito ma contenendo l’assorbimento dei grassi a livello del tratto gastrointestinale ove inibisce selettivamente le lipasi, riducendo del 30% l’assorbimento dei trigliceridi introdotti con la dieta
39. È in commercio da diversi anni ed è ben conosciuto. Ci sembra importante, comunque, riportare uno studio pilota di recente pubblicazione
40 che ha esaminato 29 pazienti diabetici e obesi (BMI medio 31) per vedere se il farmaco stimoli la secrezione insulinica postprandiale. Nei soggetti studiati, orlistat è stato in grado di aumentare i livelli postprandiali di Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) e della secrezione di insulina correlata al pasto. I più alti livelli di GLP-1 possono portare una riduzione del
food intake e quindi contribuire alla perdita di peso che è associata con l’uso di questo prodotto.
Sibutramina
La sibutramina è un inibitore della ricaptazione sia della serotonina (5HT) che della noradrenalina (NA). La sua attività si manifesta prevalentemente attraverso due metabolici farmacologicamente attivi che sono in grado di influenzare sia l’assunzione di cibo potenziando il processo fisiologico della sazietà che il consumo di energia. In letteratura diversi studi hanno mostrato l’efficacia del prodotto in obesi con complicanze metaboliche. Nei diabetici di tipo 2 obesi la sibutramina può essere efficacemente aggiunta alla metformina; Mc Nulty41 riporta una perdita di peso >5 per cento in oltre il 50 per cento dei trattati e >10 per cento in oltre il 20 per cento con un evidente miglioramento del controllo glicometabolico sovrapponibile a quello ottenuto con l’assunzione di agenti ipoglicemizzanti orali. Pertanto la sibutramina costituisce un’aggiunta potenzialmente valida alla gestione clinica di diabetici tipo 2 obesi, selezionati in maniera appropriata. Risultati positivi si sono avuti anche in aggiunta a sulfanilurea nello stesso tipo di pazienti
42.
Liposuzione
La liposuzione è stata proposta come potenziale trattamento per le complicanze metaboliche dell’obesità. In donne con obesità addominale è stato valutato l’effetto di una liposuzione addominale di vasta entità sui parametri metabolici di rischio per cardiopatia ischemica. Una riduzione del tessuto adiposo sottocutaneo del 44 per cento in donne con normale tolleranza al glucosio e del 28 per cento in quelle con diabete non è in grado di migliorare in modo statisticamente significativo le alterazioni metaboliche associate all’obesità né la sensibilità insulinica del fegato, del tessuto adiposo e del tessuto muscolare. Analogamente non ha modificato in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di proteina C reattiva, interleukina-6, fattore di necrosi tumorale e adiponectina. In pratica la semplice riduzione della massa del tessuto adiposo non consente di raggiungere i benefici metabolici caratteristici della perdita di peso
43 e contenere i fattori di rischio per cardiopatia coronarica.
Insulina
Il trattamento insulinico non riguarda in prima istanza il soggetto affetto da sindrome metabolica. Ci sembra però importante farne un breve cenno per due motivi:
- a fronte di una più o meno marcata insulinoresistenza la progressione a diabete di tipo 2 è causata da un graduale deterioramento della beta-cellula pancreatica44;
- la disponibilità in commercio di nuove insuline con una farmacocinetica diversa permette varie possibilità di intervento.
La perdita della prima fase della secrezione insulinica è un indicatore precoce del rischio di progressione da IGT a DM2 e contribuisce direttamente allo sviluppo delle alterazioni dell’omeostasi glucidica. Il primo picco di secrezione insulinica può essere rimpiazzato mediante l’utilizzo di analoghi dell’insulina ad azione rapida. L’insulina lispro è l’insulina umanacon un’inversione della sequenza naturale prolina-lisina nella posizione 28-29 della catena B; è presente in forma esamerica nelle fiale e dopo iniezione si scinde in pochi minuti in forma dimerica e monomerica dando luogo a un assorbimento molto più rapido dell’insulina umana regolare.
I dati di farmacocinetica dell’insulina aspart o HMR ricalcano i risultati ottenuti con la lispro. Il rapido controllo dell’iperglicemia postprandiale con gli analoghi ad azione rapida dura soltanto 3 ore, ma è in grado di conseguire una maggiore inibizione della produzione epatica di glucosio e un miglioramento della tolleranza glucidica
45. Tali risultati confermano l’opportunità di ripristinare la prima fase della secrezione insulinica poiché quest’ultima è in grado di modulare l’intera fase secretoria beta-cellulare, con conseguente riduzione dell’iperinsulinismo interprandiale caratteristico dei pazienti con DM2. Il trattamento intensivo sarebbe in grado, riducendo la glucotossicità, di ristabilire una normale secrezione insulinica
46.
Recentemente è stata utilizzata a tal fine anche la somatostatina a infusione continua notturna; l’inibizione notturna della secrezione insulinica provoca il recupero della fase precoce di risposta al pasto
47. È stata utilizzata anche la nateglinide, un derivato della D-fenilalanina, che è in grado di migliorare selettivamente, a differenza della glibenclamide, il rilascio precoce di insulina e garantire un miglior controllo glicemico postprandiale, con una minore esposizione totale all’insulina
48.
La malattia diabetica è comunque una patologia ad andamento progressivo che può condurre alla necessità di utilizzare insulina esogena per mantenere un controllo glicemico soddisfacente. In questo percorso l’insulina viene spesso aggiunta la sera, prima di coricarsi, mentre si prosegue con la terapia orale. D’altra parte l’aggiunta precoce di insulina quando la terapia massimale con sulfaniluree è inadeguata può migliorare significativamente il controllo della glicemia, senza favorire un aumento degli episodi di ipoglicemie o del peso
49. Normalmente una dose singola
bedtime di insulina NPH viene aggiunta al trattamento convenzionale.
Attualmente è disponibile l’insulina glargine, un analogo ricombinante dell’insulina umana ottenuto modificando l’ormone attraverso la tecnica del DNA ricombinante. Le modificazioni nella posizione 21 della catena A e nella posizione C-terminale della catena B la fanno mantenere solubile in ambiente acido all’interno della fiala; a pH neutro nel sottocutaneo, l’insulina glargine forma dei microprecipitati amorfi e da questi viene rilasciata lentamente. Al contrario dell’insulina NPH non presenta un effetto picco e conserva un’attività ipoglicemizzante costante per 24 ore: per tale motivo viene definita «insulina ad azione piatta».
La maggior parte dei trial di confronto tra glargine e NPH nei diabetici tipo 2 ha mostrato riduzioni medie simili per quanto riguarda l’HBA1c
49-52; tuttavia l’incidenza di ipoglicemie notturne è risultata nettamente inferiore. Questo fatto riduce di molto uno dei principali ostacoli al trattamento insulinico nel diabetico di tipo 2, ossia la paura delle ipoglicemie.
Spesso l’obesità viene considerata malattia non curabile. Tale atteggiamento può essere definito colpevole quando parliamo di obesità viscerale con complicanze metaboliche e aumentato rischio cardiovascolare. Sicuramente non abbiamo a disposizione un farmaco ideale e cioè un farmaco ad alta efficacia, basso rischio e basso costo. Le evidenze scientifiche ci debbono, comunque, guidare nell’utilizzare al meglio quanto abbiamo oggi e soprattutto nel trattare in modo immediato e intensivo le complicanze metaboliche, una volta diagnosticate.
I cambiamenti dello stile di vita e la riduzione del peso sono i obiettivi prioritari; il diabete di tipo 2, che è una delle più frequenti patologie metaboliche associate al grasso viscerale, può essere prevenuto o ritardato nelle persone ad alto rischio di malattia. I soggetti con insulino-resistenza, diabetici e non diabetici, presentano un aumentato rischio cardiovascolare; l’insulinoresistenza va curata e il trattamento, direttamente o indirettamente, riduce il rischio. In letteratura i farmaci che brevemente abbiamo elencato sono stati utilizzati da soli o in associazione con risultati spesso positivi. L’entità del rischio cardiovascolare giustifica trattamenti integrati, non convenzionali, finalizzati a tale obiettivo.
Recentemente Redmon
53 ha trattato individui sovrappeso o obesi con diabete di tipo 2 con una terapia combinata comprendente una dieta ipocalorica, che prevedeva l’utilizzo di pasti sostitutivi per una settimana ogni 2 mesi, e sibutramina al dosaggio di 10-15 mg/die. Questa strategia ha fatto registrare una perdita di peso maggiore e un migliore controllo del diabete rispetto a un programma di dimagrimento standard.
Alcuni anni fa avevamo sperimentato l’utilizzo di un pasto sostitutivo inserito all’interno di un percorso dietetico moderatamente ipocalorico. Il fine era quello di migliorare la compliance a breve e medio termine e verificare eventuali modificazioni della cronobiologia della sensazione di fame in obesi, con due fallimenti dietologici anamnestici, che si presentavano per la prima volta al nostro Servizio. Avevamo concluso che vi era la possibilità di un razionale utilizzo di un pasto sostitutivo in alcuni sottogruppi di obesi. Il pasto sostitutivo ci aveva consentito di avere una buona compliance e di ottenere un dimagrimento a breve termine accettabile con effetti positivi anche sulla sensazione di fame
54-56.
È necessario, pertanto, mettere in campo tutte le possibili strategie per tradurre in pratica quanto Tiengo ebbe a dire alcuni anni fa e cioè che «un intervento precoce capace di agire su i fattori ambientali dell’insulinoresistenza e i meccanismi che la sostengono sarà peraltro indispensabile per prevenire la comparsa della sindrome plurimetabolica e delle successive complicanze vascolari»
. Poiché la sindrome metabolica può essere facilmente identificata e curata, grazie a efficaci trattamenti farmacologici e non farmacologici, è necessario che i medici indaghino e trattino con aggressività i soggetti a rischio
57 non limitandosi ai soli obesi, in considerazione del fatto che vi possono anche essere individui normopeso ma metabolicamente obesi (Metabolically Obese Normal Weight, MONW)
58. Il nostro secolo è veramente quello della sindrome metabolica e degli studi clinici finalizzati a tipizzarla e prevenirla
59 60.
A cura di Giuseppe Fatati, Eva Mirri, Mariangela Palazzi,
Anna Lucia Vendetti, Adolfo Puxeddu
Unità di Diabetologia
Dietologia e Nutrizione Clinica
AO S. Maria, Terni
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